Barrett-Ösophagus und Barrett-Karzinom

Obschon bösartige Tumorerkrankungen der Speiseröhre eher zu den selteneren Entitäten gehören, erhalten jährlich etwa 6.100 Männer und 1.800 Frauen in Deutschland diese lebensverändernde Diagnose. Das Barrett-Karzinom, welches am unteren Ende der Speiseröhre bzw. vor dem Mageneingang gelegen ist, gehört in der westlichen Welt zu den Tumorerkrankungen mit den höchsten Steigerungsraten (3,5 % bis 8,1 % pro Jahr), sodass auch dessen Diagnostik und Behandlung einen immer größeren Stellenwert im klinischen Alltag einnimmt. In den meisten Fällen stellt ein Barrett-Ösophagus (die Vorstufe eines invasiven Barrett-Karzinoms) einen Zufallsbefund dar, der im Rahmen einer Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (Spiegelung der Speiseröhre, des Magens und des Zwölffingerdarms, kurz: ÖGD) erstmals diagnostiziert wird. In frühen, lokalisierten Tumorstadien verläuft die Erkrankung nicht selten symptomlos oder geht lediglich mit unspezifischen Beschwerden einher. Die typischen Symptome der Erkrankung, wie z.B. Schluckbeschwerden, das Erbrechen von Nahrungsbestandteilen in engem zeitlichen Zusammenhang mit dem Essen, ein daraus resultierender Gewichtsverlust oder ein Druck hinter dem Brustbein entstehen meist erst durch die lokale Ausbreitung des bösartigen Tumors. Zudem können wiederkehrendes Husten nach dem Essen (versursacht durch sogenannte „stumme Aspirationen“ charakteristisch sein. Allgemeine Tumorsymptome bestehen häufig in einer Müdigkeit (sogenannte „Fatigue“), einer verminderten Leistungsfähigkeit sowie Luftnot bei Belastung (Dyspnoe), die oftmals Ausdruck einer fortgeschrittenen Blutarmut sein können („Anämie“). Bei einer systematischen Ausbreitung des Tumors im Körper (Metastasierung) entsprechen die klinischen Beschwerden den Lokalisationen der Metastasen (z.B. rechtsseitige Oberbauchschmerzen bei Lebermetastasen, Rückenschmerzen bei Knochenmetastasen in der Wirbelsäule). Neben diesen körperlichen Beschwerden bringt die Diagnose „Barrett-Karzinom“ oftmals vielseitige weitere Veränderungen mit sich, die sich auf alle Lebensbereiche auswirken können. Zahlreiche Untersuchungen müssen durchgeführt werden, um das Krankheitsstadium bei Erstdiagnose erfassen zu können. Die unterschiedlichen Optionen der endoskopisch-lokalen, der chirurgischen oder der systemischen (z.B. medikamentösen) bzw. der Strahlen-Therapie werden nach Abschluss der Primär- und Ausbreitungsdiagnostik von Experten unterschiedlicher Fachrichtungen besprochen und gemäß aktuellstem medizinischen Wissen leitliniengerecht festgelegt. Das sogenannte Tumorboard setzt sich aus Chirurgen, Onkologen, Gastroenterologen, Radiologen, Strahlentherapeuten und Nuklearmedizinern zusammen. Im Anschluss wird mit den Patienten die bestmögliche Therapie besprochen und eingeleitet. In sehr frühen Stadien der Erkrankung (z.B. Barrett-Frühkarzinom) kann eine endoskopische Lokaltherapie (z.B. endoskopische Resektion des Tumors) kurativ und somit die einzige Behandlungsform darstellen. Bei den fortgeschrittenen Stadien kommen in aller Regel multimodale Konzepte zum Einsatz, wie z.B. medikamentöse („klassische“ Chemo-, zielgerichtete Antikörper- und / oder Immun-Therapien), strahlentherapeutische und chirurgische Optionen, die in abgestimmter Sequenz erfolgen.

Der Barrett-Ösophagus ist durch eine Veränderung der Schleimhaut der distalen Speiseröhre (Bereich am Übergang zwischen Speiseröhre (Ösophagus) und Magen, Ösophagus) gekennzeichnet (1). Das gesunde Oberflächengewebe (Plattenepithel) der Speiseröhre ist in diesem Bereich nicht auf den Kontakt mit der Säure des Magens spezialisiert. Normalerweise verhindert der Verschlussmechanismus des unteren Ösophagus, dass dieser schädigende Kontakt zwischen Mageninhalt und dem Gewebe der unteren Speiseröhre stattfindet. Kommt es z.B. im Rahmen der Gastroösophagealen Refluxerkrankung (GERD) zum wiederholten Rückfluss (Reflux) von Mageninhalt (und somit auch Magensäure), resultiert daraus eine Schädigung des gesunden, ortstypischen Plattenepithels. Durch verschiedene Mechanismen auf molekularer und zellulärer Ebene kommt es zur Umwandlung in ein Zylinderepithel vom intestinalen Typ mit Becherzellen (2). Die Veränderung kann über weitere Umwandlungsprozesse und einen langen Zeitraum potenziell zu einem Adenokarzinom der Speiseröhre führen (3) und stellt nach aktuellem Stand der Forschung die einzig anerkannte Vorstufe des Barrett-Krebses dar (4).

Laut aktueller Daten erhalten jährlich etwa 6.100 Männer und 1.800 Frauen in Deutschland die Diagnose „Speiseröhrenkrebs“ (5). Um diese Zahlen besser einordnen zu können, lohnt es sich, einen Blick auf die jährlichen Neuerkrankungsraten von zwei der häufigsten Tumorerkrankungen zu werfen. An Brustkrebs erkranken allein in Deutschland jährlich mehr als 70.800 Frauen, an Dickdarmkrebs jeweils rund 34.100 Männer, sodass die Tumorerkrankungen der Speiseröhre zu den vergleichsweise selteneren Tumorentitäten gezählt wird (6). Man geht aktuell davon aus, dass das Ösophaguskarzinom ca. 3% aller bösartigen Tumorerkrankungen bei Männern und etwa 1% Prozent bei Frauen ausmacht (7). Dennoch gehört das Barrett-Karzinom in der westlichen Welt zu den Tumorerkrankungen mit den höchsten Steigerungsraten (3,5 % bis 8,1 % pro Jahr) (8, 9). Die Ergebnisse wissenschaftlicher Studien haben gezeigt, dass das Karzinomrisiko eines Barrett-Ösophagus zwischen 0,10 % und 0,15 % pro Jahr liegt (10). Während das Plattenepithelkarzinom weltweit die häufigste Form ist, ist das Adenokarzinom in vielen westlichen Ländern die am weitesten verbreitete Form des Speiseröhrenkrebses (11).

Die Gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD) gilt als der wichtigste Risikofaktor für Entstehung eines Barrett-Ösophagus, wobei das Risiko mit dem Schweregrad und der Dauer der Refluxsymptomatik zu korrelieren scheint (12). Mehre epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Fettleibigkeit (Adipositas, Body-Mass-Index >30kg/m²) aufgrund der mechanischen Begünstigung des Refluxes infolge der Druckerhöhung im Bauchraum ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung der GERD ist (13, 14) und somit auch einen relevanter Risikofaktor für die Entwicklung eines Barrett-Ösophagus/-karzinom darstellt. Auch hinsichtlich des Geschlechts und Erkrankungsalters konnten bereits wichtige Erkenntnisse gewonnen werden: Männer sind von der Barrett-Erkrankung viermal häufiger betroffen als Frauen, wobei weibliche Patientinnen etwa 20 Jahre später an einem Barrett-Ösophagus erkranken als Männer (15). Weitere Risikofaktoren sind das Rauchen, was das Risiko ungefähr verdoppelt, und eine obst- und gemüselose Ernährung (16). Des Weiteren weist der Barrett auch eine familiäre Häufung auf, sodass man aktuell davon ausgeht, dass genetische Faktoren bei ca. 5-10% der Patienten für die Entstehung dieser Erkrankung verantwortlich sind (17, 18). Der Barrett-Ösophagus erhöht das Risiko für das Auftreten eines Adenokarzinoms der Speiseröhre (Barrett-Karzinom) um das 30-fache im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (19).

Abb. 1: links: Übersicht über die Risikofaktoren eines Barrett-Karzinoms. rechts: Darstellung des krebsfreien Überlebens, das bei einem bestehenden Barrett-Ösophagus deutlich geringer ist als bei der Allgemeinbevölkerung.
Diagramm-Quelle: Solaymani-Dodaran M, Logan RF, West J, Card T, Coupland C. Risk of oesophageal cancer in Barrett's oesophagus and gastro-oesophageal reflux. Gut. 2004 Aug;53(8):1070-4. doi: 10.1136/gut.2003.028076. PMID: 15247170; PMCID: PMC1774141.

Die Refluxkrankheit (GERD) ist ein wesentlicher Risikofaktor für die Entstehung des Barrett-Ösophagus und dem damit assoziierten Barrett-Karzinom (20). Bei 60% der Patienten mit Adenokarzinomen der Speiseröhre ist eine GERD Ursache für das Tumorleiden, während bei den restlichen 40% keine klinischen Hinweise auf eine gastroösophageale Refluxkrankheit vorliegt (21). Der Barrett-Ösophagus ist durch die metaplastische Umwandlung (Umwandlung einer differenzierten Gewebe- oder Zellart in eine andere) des normalen Plattenepithels des distalen Ösophagus in ein sogenanntes „intestinalisiertes“, einschichtiges Zylinderepithel (charakteristischerweise mit Becherzellen) gekennzeichnet (22). Aktuell geht man davon aus, dass sich der Barrett-Ösophagus schrittweise von einer intestinalen Metaplasie über Sequenzen von niedriggradiger („Low grade“) intraepithelialer Neoplasie (LG-IEN) (Gewebe mit pathologischer Gewebearchitektur und geringen zellulären Atypien) und hochgradiger („High grade“) intraepithelialer Neoplasie (HG-IEN) (Gewebe mit pathologischer Gewebearchitektur und hochgradigen zellulären Atypien) hin zum Adenokarzinom (der Tumorerkrankung) entwickelt, wobei der zeitliche Verlauf solch einer Progression (Voranschreitens) hoch variabel ist (23, 24). Zellbiologisch zeichnet sich der Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Prozess durch eine zunehmende Proliferationsrate (Zellteilungsrate), Differenzierungsverlust (fehlende Ausreifung des Gewebes), die Expression von Wachstumsfaktoren und Adhäsionsmolekülen (Moleküle für den Zusammenhalt der Zellen) sowie durch abnormales Apoptoseverhalten (Verhinderung des Zelltods) aus (25). Auch wenn die Wissenschaft seit der Entdeckung der Erkrankung in der Mitte des 20. Jahrhunderts ein immer größeres Interesse an der Erforschung der einzelnen Mechanismen von der gesunden Schleimhaut bis hin zur Tumorerkrankung hat, konnte die Pathogenese (die exakte Entstehung der Erkrankung) noch immer nicht abschließend und allumfassend geklärt werden (26).

Abb. 2: Schritte von der Gastroösophagealen Refluxerkrankung (GERD) zum Barrett-Karzinom unter Angabe des jeweiligen Risikos zum Fortschreiten zur nächsten Zwischenstufe.
Bildquelle: https://www.aerzteblatt.de/callback/image.asp?id=67239

Abb. 3: Schematische Darstellung der zellulären Veränderungen von der normalen Ösophagusschleimhaut zum Barrett-Karzinom (oben) und den dazugehörigen mikroskopischen Gewebeveränderungen (unten).
Quelle oberes Bild: https://f6publishing.blob.core.windows.net/95e35c83-90b4-4b76-9752-5ab5ff5eeda9/WJG-16-5669-g001.jpg
Quelle unteres Bild: https://media.springernature.com/full/springer-static/image/art%3A10.1038%2Fs41572-019-0086-z/MediaObjects/41572_2019_86_Fig1_HTML.png

• „Stummes“ Karzinom:
  Ein großes Problem besteht darin, dass die Frühkarzinome der Speiseröhre fast ausnahmslos symptomlos verlaufen. Die charakteristischen Symptome wie Dysphagie (Schluckstörungen), Odynophagie (Schmerzen beim Schluckakt), wiederholtes Erbrechen und B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß und ein ungewollter Gewichtsverlust von über 10kg in den letzten 6 Monaten) treten häufig erst bei lokal fortgeschrittenen Tumoren mit Verlegung von ca. zwei Dritteln des Speiseröhrenlumens (Durchmessers) oder bei metastasierten Tumoren auf (27).
• Anatomische Besonderheiten:
  Der Großteil der Speiseröhre (oberhalb des Zwerchfells) besitzt als äußerte Wandschicht keine Serosa, sondern nur eine so genannte Adventitia. Eine Adventitia ist eine Schicht aus lockerem Bindegewebe, die die äußere Oberfläche eines Organs bedeckt und dazu dient, das Organ an Ort und Stelle zu halten und es mit angrenzenden Geweben und Organen zu verbinden (28). Sie hat keine Epithelschicht und keine ausgeprägte Grenze, sondern geht in das angrenzende Bindegewebe über (29). Dadurch kann sich der Tumor schnell auf benachbarte Strukturen im Brustkorb wie z.B. Blutgefäße, Wirbelkörper und/oder die Trachea (Luftröhre) ausbreiten (30). Im Vergleich dazu besteht die Serosa aus einem Serosaepithel und Serosabindegewebe, welches z.B. die äußere Oberfläche des restlichen Magen-Darm-Trakts bedeckt. Durch diese Unterschiede im Aufbau und in der Zusammensetzung macht eine Serosa die Ausbreitung der Tumorzellen in das Nachbargewebe schwieriger als die alleinige Adventitia der Speiseröhre.
• Stark ausgeprägtes Lymphgefäßsystem in oberflächlichen Wandschichten:
  Studien haben gezeigt, dass die Invasionstiefe (Eindringtiefe) des Tumors sowohl mit Auftreten von Lymphknotenmetastasen als auch mit Tumorrezidiven und dem Auftreten von Fernmetastasen korreliert (31). Das ausgedehnte Lymphdrainagenetz, welches bereits in der zweiten Schicht (Lamina propria mucosae) der Schleimhaut (Mucosa) beginnt, erleichtert die Ausbreitung des Tumors bereits in frühen Stadien (32). Über die kleinen Aufzweigungen der Lymphgefäße gelangen die Tumorzellen schließlich in die Lymphknoten, die den Ösophagus umgeben (juxtaösophageale Lymphknoten). Von dort aus kann dann eine systemische Ausbreitung über die Lymphwege im gesamten Körper erfolgen.

Abb. 4: Darstellung des Lymphgefäßsystems der Speiseröhre, das bereits in der Schleimhautschicht (Mukosa) beginnt und dann, verlaufende durch alle Wandschichten, in den verschiedenen regionalen Lymphknoten zusammenläuft.
Bildquelle: https://eref.thieme.de/cockpits/clAna0001/0/coAna00072/4-9339

Die typischen Symptome der Erkrankung, wie z.B. Schluckbeschwerden, das Erbrechen von Nahrungsbestandteilen in engem zeitlichem Zusammenhang mit dem Essen, ein daraus resultierender Gewichtsverlust oder ein Druck hinter dem Brustbein entstehen meist erst durch die lokale Ausbreitung des bösartigen Tumors. Zudem können wiederkehrendes Husten nach dem Essen (versursacht durch sogenannte „stumme Aspirationen“) charakteristisch sein. Allgemeine Tumorsymptome bestehen häufig in einer Müdigkeit (sogenannte „Fatigue“), einer verminderten Leistungsfähigkeit sowie in einer Luftnot bei Belastung (Dyspnoe), die oftmals Ausdruck einer fortgeschrittenen Blutarmut (Anämie) sein können. Bei einer systematischen Ausbreitung des Tumors im Körper (Metastasierung) entsprechen die klinischen Beschwerden den Lokalisationen der Metastasen (z.B. rechtsseitige Oberbauchschmerzen bei Lebermetastasen, Rückenschmerzen bei Knochenmetastasen in der Wirbelsäule).

Bei vielen Präventionsansätzen der letzten Jahre besteht noch immer eine kontroverse Studienlage. Obwohl es mehrere potenzielle Präventionsmaßnahmen gibt, konnte in prospektiven, gut konzipierten Studien keine Verringerung des Ösophaguskarzinomrisikos nachgewiesen werden (33). Es konnte jedoch gezeigt werden, dass sich eine Reduktion der Risikofaktoren wie z.B. die Therapie der chronisch bestehenden Refluxerkrankung, eine Reduktion des Körpergewichts oder eine ausgewogene Ernährung mit Obst und Gemüse risikoreduzierend auf die Entstehung eines Barrett-Karzinoms auswirken können (34). Bei Patienten mit einem Barrett-Ösophagus werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen mittels Endoskopie und einer 4-Quadratentenbiopsie alle 2 cm empfohlen (35). Ziel der Überwachung ist die frühzeitige Erkennung von Dysplasien (s.o.) (36). Bei der endoskopischen Überwachung sollte eine hochauflösende Weißlicht-Endoskopie (High definition white light endoscopy, HDWLE) in Kombination mit modernen endoskopischen Bildgebungsverfahren zur Visualisierung der Schleimhaut eingesetzt werden (37). Die Überwachungsintervalle richten sich nach dem Grad der Dysplasie (38):

• Barett-Ösophagus ohne Dysplasien:
  (NDBE, non-dysplastic Barrett’s esophagus) Aktuell wird eine endoskopische Überwachung in Abständen von 3-5 Jahren bei Patienten ohne Dysplasienachweis empfohlen
• Low-grade Intraepitheliale Neoplasien (LG-IEN):
  Zuerst sollte die Diagnose durch einen erfahrenen, auf den Verdauungstrakt spezialisierten Pathologen bestätigt werden. Im Verlauf sollte die Untersuchung unter optimaler medikamentöser Blockade der Säurebildung innerhalb von 3-6 Monaten mit einer hochauflösenden Weißlicht-Endoskopie und vorzugsweise optischer Chromoendoskopie kontrolliert werden. Mithilfe endoskopischer Therapieverfahren wie der endoskopischen Mukosaresektion (EMR) oder der endoskopischen Submukosadissektion (ESD) werden alle sichtbaren Barrett-Läsionen entfernt. Die verbleibenden flachen Barrett-Segmente werden in den folgenden Sitzungen mit der sogenannten endoskopischen Ablationstherapie zerstört. Alternativ ist eine Überwachung alle 6 Monate während des ersten Jahres und danach jährlich eine akzeptable Option. Wenn die LGD bei der wiederholten Überwachungsendoskopie persistiert, sollten die Vorteile und Risiken der Endoskopischen Eradikationstherapie (EMR oder ESD) und der fortlaufenden Überwachung besprochen werden.
• High-grade Intraepitheliale Neoplasien (HG-IEN):
  Auch hier sollte zuerst die Diagnose durch einen erfahrenen, auf den Verdauungstrakt spezialisierten Pathologen bestätigt werden. Die endoskopische Untersuchung sollte innerhalb von 6-8 Wochen mittels hochauflösenden Weißlicht-Endoskopie und vorzugsweise optischer Chromoendoskopie wiederholt werden. Mithilfe endoskopischer Therapieverfahren wie der endoskopischen Mukosaresektion (EMR) oder der endoskopischen Submukosadissektion (ESD) werden alle sichtbaren Barrett-Läsionen entfernt. Die verbleibenden flachen Barrett-Segmente werden in den folgenden Sitzungen mit der sogenannten endoskopischen Ablationstherapie zerstört.

Der erste wichtige Schritt für die Diagnosestellung eines Barrett-Karzinoms besteht in der Durchführung der Ösophago-Gastro-Duodenoskopie, also der Spiegelung der Speiseröhre inklusive des Übergangsbereichs in den Magen (gastroösophagealer Übergang), des Magens selbst und des Zwölffingerdarms. Sofern bereits Veränderungen der Ösophagusschleimhaut mit bloßem Auge sichtbar sind, werden aus diesen Proben zur weiteren Untersuchung unter dem Mikroskop in die Pathologie geschickt. Unterstützend oder falls diese makroskopischen Veränderungen fehlen, können verschiedene chemische (z.B. Essigsäure) oder technische (z.B. Chromoendoskopie) Methoden angewandt werden, um frühe Neoplasien besser detektieren und vom nicht-dysplastischen Barrett-Epithel abgrenzen zu können. Sind im Rahmen dessen auffällige Bereich detektiert worden, erfolgt auch an dieser Stelle wieder eine Probengewinnung (Biopsie) und die Untersuchung in der Pathologie.

Abb. 5: Endoskopische Bilder eines Barrett-Ösophagus mit HD-Endoskopie und Essigsäure (a+b) zur Kontrastverstärkung sowie elektronischer Bildbearbeitung (c+d).
Bildquelle: https://www.aerzteblatt.de/callback/image.asp?id=67233

Mit Hilfe verschiedener Färbemethoden und unter Zuhilfenahme des Mikroskops können spezifische Veränderungen sichtbar gemacht werden, die charakteristisch für eine bösartige Tumorerkrankung sind. Man spricht vom Nachweis zellulärer Atypien:

• Verschiebung der Zellkern-Plasma-Relation zugunsten des Zellkerns, d.h. der Zellkern ist im Verhältnis zur Gesamtzellgröße vergrößert
• polymorphe Gestalt der Zellen (verschiedene Zellformen)
• zahlreiche Mitosefiguren (sichtbare Zellteilungsvorgänge) mit erhöhter proliferativer Aktivität (erhöhter Zellteilungsrate) der Tumorzelle sowie typischen und atypischen Mitosen (nicht typisch aussehende Zellteilungsvorgänge)
• Heterochromasie (unterschiedliche Pigmentierung und Färbung der Zellen)

Abb. 6: Mikroskopische Veränderungen und Unterschiede zwischen einer normalen Speiseröhrenschleimhaut (A), dem Barrett-Ösophagus (B) und einem Barrett-Karzinom (C).
Quelle (Bild A,B): https://mediatum.ub.tum.de/doc/1506540/1506540.pdf
Quelle (Bild C): https://www.medical-tribune.de/fileadmin/Medizin_und_Forschung/Artikelbilder/20180403_speiseroehrenkrebs_wikimedia_823.png

Die Tumorerkrankungen der Speiseöhre werden nach der TNM-Klassifikation (englisch: tumor, node, metastasis) eingeteilt, wobei hauptsächlich 3 Punkte maßgeblich für die weitere Therapiestrategie sind (39):

• T-Kategorie: die Größe und Ausbreitung des Primärtumors
• N-Kategorie: Beurteilung von benachbarten (regionären) Lymphknotenmetastasen
• M-Kategorie: Beurteilung der Fernmetastasen in anderen Organen oder Geweben

Die Bestimmung der T- sowie der N-Kategorie kann sowohl klinisch (dann mit einem „c“ davor, z.B. cT1) als auch pathologisch nach Resektion (dann mit einem „p“ davor, z.B. pT1) erfolgen.

Am endoskopischen oder chirurgischen Resektat können zusätzlich noch folgende prognose- und therapierelevante Faktoren erhoben werden (40):

• Ausbreitung von Krebszellen in die Lymphbahnen (L1: ja, L0: nein)
• Ausbreitung von Krebszellen in den Blutgefäßen (V0: nicht nachweisbar, V1: mikroskopisch, V2: makroskopisch erkennbar)
• Tumorzellen befallen auch das Gewebe, das Nerven umgibt (Pn0 = keine, Pn1 = vorhanden)
• Fehlen oder Vorhandensein von Resttumorgewebe (R0: kein Resttumor, R1 mikroskopischer Residualtumor an den Schnitträndern, R2: makroskopischer verbleibender Tumor oder nicht entfernte Metastasen)

Um die Einteilung der T-Kategorie nachvollziehen zu können, lohnt es sich, einen Blick auf den Wandbau der Speiseröhre zu werfen. Dieser besteht aus verschiedenen Schichten, die von innen (dem Lumen) nach außen (Körperhöhlen) verschiedene Namen tragen (41):

• eine innen liegende Schleimhaut (Tunica mucosa)
• gefolgt von einer darunterliegenden Bindehautschicht (Tela submucosa)
• dieser liegt wiederum eine muskuläre Schicht (Tunica muscularis) an, die aus einer inneren Ring- und äußeren Längsmuskelschicht (Tunica muscularis circularis und longitudinalis) besteht
• die äußerste Schicht wird im Brustabschnitt (Pars thoracica) durch eine Adventitia abgeschlossen, im Bauch (Pars abdominalis) durch eine Serosa

Abb. 7: Schematische Darstellung der Wandschichten der Speiseröhre mit deren Fachbezeichnungen.
Bildquelle: https://histohelp.files.wordpress.com/2011/09/screen-capture7.png

Während bei den oberflächlichen Karzinomen die aktuell gültige TNM-Klassifikation lediglich zwischen einem Vordringen der Tumorzellen in die Mukosa (pT1a) bzw. bis in die Submukosa (pT1b) unterscheidet, existieren hier noch differenziertere Unterteilungen der T1-Tumoren (42). Im Rahmen der japanischen Klassifikation der Frühkarzinome wird die Mukosa wiederum in 3 Schichten (m1-3) eingeteilt (von innen nach außen):

• m1: mehrschichtiges unverhorntes Plattenepithel (Lamina epithelialis mucosae)
• m2: lockeres kollagenes Bindegewebe (Lamina propria)
• m3: längs verlaufende Züge glatter Muskulatur (Lamina muscularis mucosae) und Zudem wird nach dieser Klassifikation die Submukosa ebenfalls in drei Drittel (sm1-3) eingeteilt.

Zudem wird nach dieser Klassifikation die Submukosa ebenfalls in drei Drittel (sm1-3) eingeteilt.

Abb. 8: Aufbau und Einteilung der ersten beiden Wandschichten (Mukosa und Submukosa) der Speiseröhre. Die innerste Schicht (Mukosa) wird wiederum in 3 Schichten eingeteilt (m1 bis m3). Auch die darauffolgende Submukosa wird in Drittel eingeteilt (sm1 bis sm3). Auf der rechten Seite ist das Risiko aufgeführt,wie wahrscheinlich das Auftreten von Metastasen ist, sollte diese Schicht vom Tumor befallen sein.
Bildquelle histologischer Schnitt: modifiziert nach https://next.amboss.com/de/article/6K0jhS

Wie auf der Abbildung zu erkennen ist, spielt diese Sub-Klassifikation der oberflächlichen Schichten für die Wahl der Therapie und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Metastasen eine wichtige Rolle.
Für die Feststellung der T-Kategorie wird die Infiltrationstiefe der Tumorzellen bestimmt, d.h. bis in welche Wandschicht können Tumorzellen mit den o.g. Auffälligkeiten unter dem Mikroskop gefunden werden:

Vordringen der Tumorzellen:

• T1a: in die Mukosa
• T1b: in die Submukosa
• T2: in die Tunica muscularis
• T3: in die Adventitia
• T4: in benachbarte Strukturen

Abb. 9: Übersicht über die Zuordnung der T-Klassifikation zur jeweiligen Eindringtiefe der Tumorzellen.
Bildquelle: modifiziert nach https://next.amboss.com/de/article/6K0jhS

Zur Feststellung der N-Kategorie werden die regionären (benachbarten) Lymphknoten beurteilt, d.h. es können in diesen Tumorzellen nachgewiesen werden:

• N0: keine regionären Lymphknotenmetastasen
• N1: 1-2 Lymphknoten befallen
• N2: 3-6 Lymphknoten befallen
• N3: 7 oder mehr Lymphknoten befallen

Unter Zuhilfenahme verschiedener Untersuchungsmethoden (z.B. die Computertomographie (CT) oder der Positronen-Emissions-Tomographie (PET-CT)) können Fernmetastasen, also Tumorabsiedlungen in anderen Organen, ausgeschlossen oder detektiert werden:

• M0: keine Fernmetastasen
• M1: Fernmetastasen

Wenn alle o.g. Aspekte untersucht sind, kann aus der Kombination der Angaben zur T-, N- und M-Kategorie ein Tumor-Stadium ermittelt werden. Die gebräuchlichste Einteilung erfolgt in die UICC-Stadien („Union internationale contre le cancer“, UICC) von I bis IV (43):

Abb. 10: Stadieneinteilung des Barrett-Karzinoms nach UICC (Union for International Cancer Control ).
Quelle der Tabelle: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/oesophaguskarzinom/@guideline/html/index.html

Basierend auf dieser Stadieneinteilung erfolgt die Auswahl der jeweiligen, sogenannten „stadiengerechten“ Therapiestrategie, deren Einsatz in zahlreichen klinischen Studien überprüft und durch eine Expertenkommission für das jeweilige Tumorstadium festgelegt wurde:

Abb. 11: Übersicht über die Therapiemöglichkeiten des Barrett-Karzinoms (BK). Oberflächliche Karzinome werden in der Regel mit endoskopischen Verfahren therapiert. Die Methode der Wahl für das lokal begrenzte BK (cT2) ist die chirurgische Therapie, während beim lokal fortgeschrittenen Tumor (cT3,4, N+) eine (Radio-) Chemotherapie vor und ggf. auch nach der Operation durchgeführt wird. Beim metastasierten BK (M1) erfolgt eine palliative Therapie mit dem Ziel der Symptomkontrolle.
Bildquelle: https://www.aerzteblatt.de/callback/image.asp?id=67241​​​​

Unter einer Metastasierung versteht man eine Absiedelung von Tumorzellen in Gewebe / Strukturen oder Organe, welche außerhalb bzw. fernab des Primärtumors lokalisiert sind. Prinzipiell unterscheidet man zwischen folgenden Metastasierungsformen:

• Lymphogene Metastasierung:
  Darunter versteht man eine Infiltration regionaler Lymphknotenstationen über den lymphatischen Abfluss der Speiseröhre. Die lymphogene Metastasierung erfolgt sehr früh (ab Stadium T1a möglich) und korreliert stark mit der Invasionstiefe des Primärtumors (z.B. Adenokarzinom: T1a = 1,2% vs. T4 = 80-100%). Begründet ist dies durch das sehr ausgedehnte und oberflächliche periösophageale (sich um die Speiseröhre befindlichen) Lymphsystem und die fehlende Serosa im Bereich des thorakalen Ösophagus. Oberhalb der Aufzweigung der Luftröhre in den rechten und linken Hauptbronchus (Trachealbifurkation) erfolgt der Lymphabstrom eher Richtung Kopf bzw. Hals, während die Lymphe unterhalb der Aufzweigung eher Richtung Bauchraum drainiert (abgeleitet) wird. Dies hat zur Folge, dass - je nach Lokalisation des Tumors - Lymphknotenmetastasen in verschiedenen Körperregionen (bzw. Feldern, z.B. Hals, Brustkorb und Bauchraum) auftreten können.

Abb. 12:Darstellung der verschiedenen Lymphknotenstationen der Speiseröhre. Je nach Höhe des Tumors erfolgt die Metastasierung entlang des Lymphabflussgebiets der jeweiligen Region. Tumore oberhalb der Aufteilung der Luftröhre bilden eher Metastasen in den Lymphknoten des Kopf-Hals-Bereiches, unterhalb der Aufzweigung eher im Bereich des Brustkorbs und unterhalb des Zwerchfells.
Bildquelle: modifiziert nach https://media.springernature.com/original/springer-static/image/chp%3A10.1007%2F978-3-662-56577-3_12/MediaObjects/191480_2_De_12_Fig2_HTML.gif

• Hämatogene (über die Blutgefäße) Metastasierung:
  Die hämatogene Metastasierung führt aufgrund der venösen Abflusswege (Gefäße, die das sauerstoffarme Blut über viele Zwischenstationen zum Herzen/zur Lunge zurück transportieren) des Ösophagus hauptsächlich zu Metastasen in zwei Organen: der Lunge und der Leber. Metastasen dieser Art werden vor allem bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen im Rahmen des Stagings diagnostiziert und können mit unterschiedlichen Symptomen (z.B. Leberkapselspannungsschmerz) einhergehen. Das obere und mittlere Drittel der Speiseröhre leiten das venöse (sauerstoffarme) Blut vor allem über verschiedene Stationen in die große Körperhohlvene (V. cava superior). Von dort aus gelangen die Tumorzellen in den Lungenkreislauf und schließlich in das Lungengewebe, wo die verschleppten Tumorzellen zu neuen Tumorabsiedlungen (pulmonalen Metastasen) führen können. Währenddessen wird das venöse Blut aus dem unteren Drittel der Speiseröhre vor allem über Pfortader zur Leber und darüber zurück zum Herzen geleitet. Auf diesem Weg können Tumorzellen in die Leber gelangen und dort zu hepatischen Metastasen führen.
  Abb. 13: Übersicht über die Ausbreitung der Tumorzellen über das Venensystem (hämatogene Metastasierung). Der Abfluss des sauerstoffarmen Blutes der Speiseröhre im oberen und mittleren Drittel erfolgt über verschiedene Zwischenstationen in die Lunge, während der venöse Abfluss der im Bauch gelegenen Speiseröhre nach mehreren Zwischenschritten in die Leber erfolgt.
  Bildquelle: modifiziert nach https://www.amboss.com/de/wissen/Ösophagus
• Per continuitatem (direkt übergreifend auf benachbarte Strukturen):
  Durch die engen räumlichen Beziehungen der Organe und Strukturen im Bereich des Brustkorbs und oberen Bauchraums kann das Barrett-Karzinom direkt in verschiedene benachbarte Strukturen einwachsen. Dies können angrenzende Organe (z.B. Luftröhre oder Zwerchfell), Gefäße (Körperhauptschlagader (Aorta)) oder Nervenstrukturen sein.
  Abb. 14: Darstellung der Lagebeziehung der Speiseröhre im Brustkorb. Der Ösophagus liegt in enger räumlicher Beziehung zu verschiedenen Gefäß- und Nervenstrukturen sowie anderen Organen, die im Rahmen einer Tumorausbreitung in Mitleidenschaft gezogen werden können.
  Bildquelle: modifiziert nach https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn%3AANd9GcTrupD4iyq_5KJvQSRI9zR6Oj8zG-_cMRHtJS_cMnKJzW26fr9Y

Das „Staging“ (= Stadienbestimmung) bezeichnet in der Onkologie den Teil der Diagnostik, der der Feststellung des Ausbreitungsgrades einer bösartigen Tumorerkrankung dient (44). Letztendlich wird anhand dieses Stagings festgelegt, ob der Tumor kurativ resektabel ist.
Zu den obligaten Untersuchungen gehören:

• Ösophago-Gastro-Duodenoskopie mit Endosonographie:
  Mithilfe eines Ultraschallgeräts, das auf einem endoskopischen Gerät angebracht ist, kann im Rahmen der Spiegelung der Speiseröhre (ÖGD) die lokale Eindringtiefe des Tumors (also die T-Kategorie) in die Wandschichten der Speiseröhre bestimmt werden. Zudem ermöglich diese Untersuchung die Bewertung der lokoregionalen Lymphknoten und erlaubt somit ebenfalls die Festlegung der klinischen N-Kategorie (den Befall des Lymphknotens mit Tumorzellen). Zum Beispiel bedeutet das mittels Endosonographie („u“ steht für Ultraschall) ermittelte Stadium uT3 uN1: Eindringen der Tumorzellen bis in die Tunica muscularis (T3) und Befall von 1-2 regionalen Lymphknoten (N1).
  
  Abb. 15: links: Beispielbild einer Endosonographie. Mit dieser Untersuchung können die einzelnen Wandschichten der Speiseröhre dargestellt und somit die Eindringtiefe des Tumors bestimmt werden. rechts: Darstellung als schematische Zeichnung, auf dem der Tumor markiert ist.
  Bildquelle: https://www.thieme-connect.de/products/ebooks/pdf/10.1055/b-0033-1815.pdf
• Multi-Detektor-Computertomographie (MDCT) des Halses, des Brustkorbs und der Bauchhöhle:
  Diese Untersuchung ist nicht in der Lage, zuverlässig die Infiltrationstiefe zu differenzieren, jedoch kann eine asymmetrische Wandverdickung (>5mm) ein erster Hinweis auf ein Tumorwachstum geben. Die Beurteilung der N-Kategorie ist ebenfalls erschwert, da nicht alle vergrößerten Lymphknoten Tumorgewebe enthalten und nicht alle metastatisch betroffenen Lymphknoten klinisch prominent sichtbar sind. Vielmehr dient diese Untersuchung der Fragestellung der Umgebungsausbreitung des Primärtumors und dem Ausschluss von Fernmetastasen (M-Kategorie), da die CT-Untersuchung in der Erkennung viszeraler Fernmetastasen anderen diagnostischen Verfahren am stärksten überlegen ist.
  
  Abb. 16: Beispielbilder für die typische Ausbreitung der Tumorzellen des Barrett-Karzinoms in andere Organe (Lymphknoten, Lunge, Knochen und Leber).
  Bildquelle (Lebermetastasen) https://www.ukr.de/imperia/md/content/kliniken-institute/roentgendiagnostik/fortbildung/rif/rif_11/03___sophagus__magen_-_ct__mrt.pdf
  Bildquelle (restliche Bilder): https://www.bahnsen.de/onko/GI/eso/diag/ct.htm

Ergänzend dazu können unter bestimmten Indikationen weitere Untersuchungen (z.B. Bronchoskopie (Spiegelung der Atemwege) oder eine PET-CT durchgeführt werden. Neben dieser Abklärung der „technischen“ Resektabilität, die immer vor jeder Therapie steht, empfehlen wir auch eine Evaluation der „funktionellen“ Operabilität, d.h. einer gründlichen Untersuchung der Herz-, Kreislauf- und Lungenfunktion. Häufig angewandte Untersuchungsmethoden hierbei sind, insbesondere bei entsprechender Risikokonstellation (z.B. bei langjährigem Nikotinkonsum), Herzultraschall, Gefäßdoppler und Lungenfunktionstest. Leber- und Nierenfunktion können sehr gut mit den Routine-Laborwerten bzw. im Standard-Ultraschall des Bauchraums erfasst werden. Mit Hilfe der Ergebnisse aller o.g. Funktionellen Tests sowie dem klinischen Gesamtzustand des Patienten inklusive der vorliegenden Begleiterkrankungen führen wir bereits zu diesem Zeitpunkt eine sogenannte Risiko-Abschätzung für die weitere chirurgische Therapie durch („Risiko-Scores“), um jeden Patienten möglichst optimal und individuell für die spätere OP vorzubereiten.

Das multidisziplinäre Tumorboard, bestehend aus Experten der Radiologie, Nuklearmedizin, Pathologie, Onkologie, Gastroenterologie, Strahlentherapie und Chirurgie kommt in aller Regel einmal wöchentlich zusammen und gibt Empfehlungen gemäß aktuellen Leitlinien und Studien (45). Die Therapiekonzepte werden auf die jeweilige Situation des Patienten individuell angepasst. In Rahmen der interdisziplinären Tumorkonferenzen sind den verschiedenen Fachdisziplinen unterschiedliche Aufgabenbereiche zugeordnet (46):

• der behandelnde Arzt:
  Vorstellung des Patienten und der aktuellen Situation sowie Erläuterung der Krankengeschichte und Zusammenfassung der bisherigen Befunde
• die Radiologen:
  Erklärung der Bildbefunde verschiedener Untersuchungsmethoden (z.B. Magnetresonanztomographie (MRT), Computertomographie (CT))
• die Pathologen:
  Einbringen wichtiger Informationen zu den mikroskopischen und molekularen Eigenschaften des Tumors und Vorstellung der Befunde von Gewebeuntersuchungen
• der onkologisch erfahrene Chirurg:
  Hilfe bei der Beurteilung, ob eine Operation technisch durchführbar und im onkologischen Gesamtkonzept sinnvoll ist
• die Radioonkologen:
  Einschätzung des Einsatzes moderner Strahlentherapie
• die internistischen Onkologen:
  Einbringen von Spezialwissen zur Chemotherapie, Immuntherapie und molekular zielgerichteten Therapie

Der Beschluss der Tumorkonferenz wird anschließend elektronisch im Krankenhausinformationssystem dokumentiert und ist allen Ärzten zugänglich, die an der Behandlung des Patienten beteiligt sind (47). Auch im Verlauf von Therapien (z.B. Chemo- oder Strahlentherapie, Operation), werden die Befunde wiederholt vorgestellt, um die Behandlungserfolge und entsprechende Therapiemaßnahmen immer wieder zu adjustieren.

Abb. 17: Übersicht über die beteiligten Personen und Fachdisziplinen im Interdisziplinären Tumorboard, welches gemeinsam die jeweilige Therapiestrategie für den Patienten festlegt.
Bildquelle Monitor links: https://www.journalonko.de/app/webroot/js/kcfinder/upload/images/_Zeitschrift_JOURNALONKO/2015_09/S_609/Abb_8_Bestrahlungsplan_VMAT_Rotationstechnik.png
Bildquelle Monitor Mitte: https://media.springernature.com/lw685/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs00104-015-3007-z/MediaObjects/104_2015_3007_Fig1_HTML.jpg
Bildquelle Monitor rechts: https://www.hancken.de/wp-content/uploads/2019/02/lebermetastot.jpg

Sowohl im Falle einer Infiltration der Mukosa (T1a) als auch einer Infiltration der Submukosa (T1b) handelt es sich um einen prognostisch sehr günstigen, oberflächlichen Tumor. Basierend auf klinischen Studien wurden Grenzen für das Einwachsen von Tumorzellen festgelegt, die spezielle Therapieformen definieren.

Abb. 18: Aufbau und Einteilung der ersten beiden Wandschichten (Mukosa und Submukosa) der Speiseröhre. Die innerste Schicht (Mukosa) wird wiederum in 3 Schichten eingeteilt (m1 bis m3). Auch die darauffolgende Submukosa wird in Drittel eingeteilt (sm1 bis sm3). Auf der rechten Seite ist das Risiko aufgeführt,wie wahrscheinlich das Auftreten von Metastasen ist, sollte diese Schicht vom Tumor befallen sein.
Bildquelle: modifiziert nach https://next.amboss.com/de/article/6K0jhS

Das Mittel der Wahl bei den Karzinomen der Mukosa-Schicht (T1a) stellt die endoskopische Resektion dar. Die Rationale beruht auf dem sehr geringen Metastasierungsrisiko (48). Patienten mit oberflächlicher Submukosainfiltration (T1 sm1) eines Adenokarzinoms und fehlenden Risikokriterien (z.B. <500 µm Tiefeninvasion, Tumordurchmesser unter 2cm, kein Einbruch in Lymph- (L0) oder Blutgefäße (V0), keine Ulzeration) kann nach interdisziplinärer Diskussion die endoskopische Resektion angeboten werden (49). Karzinome, die in die oberflächliche Submukosa eindringen (T1 sm1) und zusätzlich eines oder mehrere der o.g. Risikofaktoren aufweisen sowie Tumoren, die in tiefere Schichten der Submukosa infiltrieren (T1 sm2–3), führen ein Metastasierungsrisko in die Lymphknoten von 30–50% mit sich, sodass hier die Indikation zu einer chirurgischen Therapie gegeben ist (50).

Abb. 19: Schematische Darstellung des Metastasierungsrisikos bei verschiedenen Tumoren des Verdauungstraktes.Reicht das Barrett-Karzinom tiefer als in das erste Drittel der Submukosa (≥sm1), steigt das Metastasierungsrisiko in Lymphgefäße um ein vielfaches an.
Bildquelle: https://www.journalonko.de/files/article/image/3203/Abb_1.png

Die endoskopische Resektion (ER) oberflächlicher Adenokarzinome des Ösophagus (pT1) stellt primär auch ein diagnostisches Verfahren dar. Nach Abschluss der histopathologischen Beurteilung wird das weitere therapeutische Procedere festgelegt (51). Komplikationen der ER sind in erfahrenen Zentren sehr selten (z.B. Perforation oder Blutung) und bedürfen eines sofortigen interdisziplinären Managements.

Prinzipiell kommen 2 endoskopische Verfahren zur Anwendung:

• Endoskopische Mukosaresektion (EMR) (52):
  Die EMR wird vor allem bei Läsionen eingesetzt, die einen Durchmesser von weniger als 20 mm haben, da bei größeren Läsionen nur eine Teilresektion durchgeführt werden kann, was wiederum das Risiko für eine inkomplette Resektion und eines Lokalrezidivs erhöht. Der erste Schritt besteht in der Schaffung eines Flüssigkeitsdepots in der Submukosa, sodass sich einerseits die Tumorläsion vom gesunden Gewebe abhebt und andererseits der Abstand zwischen Resektionslinie und Muskulatur vergrößert, um eine Perforation (Durchbruch durch die Wandschichten der Speiseröhre, die zu einem Loch führt) zu verhindern. Anschließend kann mit verschiedenen Techniken (Schlingen, Kappen, Gummibandligatur) der Tumor abgetragen und in die Pathologie geschickt werden, um die o.g. Parameter (T, Pn, V, L, G) zu bestimmen und die Tumorfreiheit der Resektionsränder zu bewerten.
  
  Abb. 20: Übersicht über die einzelnen Schritte der endoskopischen Mukosaresektion (endoskopische Entfernung der innersten Wandschicht der Speiseröhre).
  Bildquelle: modifiziert nach https://abdominalkey.com/endoscopic-therapy-for-gastric-neoplasms/
• Endoskopische Submukosadissektion (ESD) (53):
  Mithilfe der ESD können auch größere Läsionen (Durchmesser über 20 mm) am Stück (en bloc) reseziert werden. Der Vorteil dieser endoskopischen Technik besteht in einer verbesserten histopathologischen Beurteilung hinsichtlich einer R0-Situation, also einer großen Wahrscheinlichkeit, dass der Tumor kurativ entfernt werden kann, und kein Rezidiv entsteht. Der Ablauf dieser Methode ist in der folgenden Abbildung schematisch dargestellt:
  
  Abb. 21: Übersicht über die einzelnen Schritte der endoskopischen Submukosadissektion (endoskopische Entfernung der innersten beiden Wandschicht der Speiseröhre).
  Bildquelle(2-5): modifiziert nach https://abdominalkey.com/endoscopic-therapy-for-gastric-neoplasms
  Bildquelle(7): modifiziert nach http://www.jlgh.org/JLGH/media/Journal-LGH-Media-Library/Past%20Issues/Volume%209%20-%20Issue%201/kulkarnifig3.jpg

Zudem sollte eine Entfernung (Ablation) der verbliebenen, nicht-dysplastischen Barrett-Schleimhaut nach erfolgter Resektion des Frühkarzinoms, z.B. durch lokale (endoskopische) Radiofrequenz-Therapie, erfolgen. In Rahmen dieser wird mit Hilfe des Endoskops ein Elektro-Ballon eingeführt, mit welchem anschließend die Barrett-Schleimhaut mittels hochfrequenter Radiowellen durch eine kontrollierte Wärmebehandlung verödet wird (54). Dabei werden die darunter liegenden Gewebeschichten nicht geschädigt, so dass gesunde Zellen nachwachsen können (55). Dies kann zu einer deutlichen Reduktion des Rezidivrisikos beitragen (56), da die Rezividrate nach alleiniger endoskopischer Resektion bei rund 15 % liegt (57, 58). In einer Studie (59) zeigte sich, dass bei Patienten, die nur die endoskopische Resektion erhielten, sogar in 37% der Fälle ein Rezidiv auftrat, während dies nur bei 2% der Patienten mit zusätzlicher, nachgeschalteter thermischer Zerstörung (RFA) der Fall war. Damit konnte klar belegt werden, dass die Radiofrequenzablation zu einer signifikant höheren Rezidiv-Freiheit führt (60).

Abb. 22: Vergleich des Gesamtüberlebens nach erfolgter endoskopischer Therapie mit (rot) anschließender thermischer Zerstörung des nicht-tumorösen Barrett-Gewebes und ohne (grün).
Quelle des Diagramms: modifiziert nach Manner H, Rabenstein T, Pech O, Braun K, May A, Pohl J, Behrens A, Vieth M, Ell C. Ablation of residual Barrett's epithelium after endoscopic resection: a randomized long-term follow-up study of argon plasma coagulation vs surveillance (APE study). Endoscopy. 2014 Jan;46(1):6-12. doi: 10.1055/s-0033-1358813. Epub 2013 Dec 18. PMID: 24353120.

In einigen Fällen muss auch beim Frühkarzinom der Speiseröhre eine chirurgische Resektion einer endoskopischen Therapie vorgezogen werden (61). Aktuell wird dies bei einem Tumorrest am basalen (unteren) Resektionsrand (R1 basal), multifokalen (an vielen Orten auftretend ohne engen räumlichen Zusammenhang) und nicht-abtragbaren Barrett-Läsionen so gehandhabt (62). Nach der Resektion (chirurgisch oder endoskopisch) erfolgt die genaue mikroskopische Begutachtung des Tumors unter dem Mikroskop, um wichtige Parameter (Invasionstiefe (T), Einbruch in Blut- (V) und/oder Lymphgefäße (L), Infiltration von Perineuralscheiden (Pn), Differenzierungsgrad (G)) zu bestimmen. Ergibt diese Untersuchung nach erfolgtem endoskopischem Therapieversuch, dass der Tumor doch in tiefere Schichten der Submukosa vorgedrungen ist, sollte im zweiten Schritt eine chirurgische Resektion mit systematischer Lymphknotenentfernung und Rekonstruktion mittels Speiseröhrenersatz durch Magenhochzug erfolgen (63). Dies trifft ebenfalls zu, wenn eine Lymph- oder Gefäßinvasion (L1, V1), ein Differenzierungsgrad G3 (undifferenzierte Zellen, d.h. das Tumorgewebe weicht unter dem Mikroskop deutlich vom Ursprungsgewebe ab) oder eine tiefe Submukosainfiltration (> 500 µm) vorliegt (64).

Unter einem lokal begrenzten Barrett-Karzinom versteht man einen Tumor, der relativ oberflächlich in der Schicht unterhalb der Schleimhaut der Speiseröhre wächst (T1b, submukosales Karzinom) oder in die Muskelschicht eindringt (T2) (65). In diesen Stadien und bei fehlenden Lymphknoten- (N0) bzw. Fern-Metastasen (M0) stellt die alleinige chirurgische Entfernung des Tumors samt zugehöriger Lymphknotenstationen die Methode der Wahl dar. In randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit T2-Tumoren der Einsatz einer perioperativen Chemotherapie (Chemotherapie vor und nach der Operation) oder einer präoperativen Radiochemotherapie (Kombination von Bestrahlung und Chemotherapie vor einer Operation) zu keinem relevanten Überlebensvorteil führt (66). Ziel ist die vollständige Entfernung des Tumors und der dazugehörigen Lymphknoten, sodass ein Sicherheitsabstand nach proximal (nach oben) und distal (nach unten) von je 3–4 cm eingehalten wird, um eine mögliche R1-Situation (Entfernung nicht im Gesunden, d.h. tumorbefallene Resektionsränder) zu verhindern (67). Das Standardverfahren beim Barrett-Karzinom ist die transthorakale subtotale Ösophagektomie mit Schlauchmagenhochzug und hoch-intrathorakaler Anastomose. Um die vielen Fachworte in diesem Satz verstehen zu können, lohnt es sich, einen Blick auf die einzelnen Operationsschritte zu werfen:

• Bildung eines Magenschlauches, bei dem die große Magenkrümmung samt Gefäßversorgung erhalten bleibt, der Restmagen (kleine Magenkurvatur) mit dem Übergang zur Speiseröhre und die Speiseröhre selbst in ihren unteren 2/3 wird entfernt.
• Entfernung der abdominalen (im Bauch liegenden) Lymphknoten im Resektionsgebiet
• Resektion der Speiseröhre mit einem Sicherheitsabstand von min. 3-4 cm nach oben und unten (Ösophagektomie)
• Entfernung der thorakalen (im Brustkorb befindlichen) Lymphknoten
• Neuverbindung des oberen Speiseröhrenstumpfes mit dem im Bauch gebildeten Magenschlauchs innerhalb des Brustkorbs (hoch-intrathorakale Anastomosierung des Ösophagusstumpfs mit dem Magenschlauch) zur Wiederherstellung der Kontinuität der Nahrungspassage
  
  Abb. 24: Übersicht über die Schritte der transthorakalen subtotalen Ösophagektomie mit Schlauchmagenhochzug und hoch-intrathorakaler Anastomose, dem operativen Standardverfahren bei Patienten mit Barrett-Karzinom.
  Quelle (Bild 1): https://www.krebshilfe.de/fileadmin/Bilder/04_INFORMIEREN/02_Ueber_Krebs/03_Welche_Krebsarten_gibt_es_/013_S11_Barrett_Oesophagus.png
  Quelle (Bild 2): https://link.springer.com/article/10.1007/s00104-018-0589-2
  Quelle (Bild 3,4): https://digibib.hs-nb.de/file/dbhsnb_thesis_0000001918/dbhsnb_derivate_0000002667/Bachelorarbeit-Menge-2018.pdf

Die Lymphknoten der Speiseröhre werden in 3 Felder eingeteilt: das zervikale (im Hals), das thorakale (im Brustkorb) und das abdominale Feld (unterhalb des Zwerchfells im gesamten Oberbauch, insbesondere um den Magen) (68). Da die Zweifeld-Lymphadenektomie die Methode der Wahl ist, wird beim Barrett-Karzinom das thorakale und abdominale Lymphknoten-Feld mitreseziert (69). Im Verlauf der Zeit haben sich auch die chirurgischen Methoden weiterentwickelt, so dass die minimal-invasive Chirurgie (Schlüssellochtechnik) einen immer größeren Stellenwert in der operativen Therapie des Barrett-Karzinoms einnimmt. Dabei hat sich gezeigt, dass diese, wie auch die robotische (Teil-)Entfernung der Speiseröhre im Vergleich zur offenen Ösophagektomie eine geringere perioperative Morbidität bei gleichwertiger onkologischer Radikalität und Lebensqualität aufweist (70).

Ist der Tumor in tiefere Schichten als o.g. eingewachsen oder liegt ein Befall von Lymphknoten vor, ohne dass Fernmetastasen in anderen Organen nachweisbar sind, wird eine neoadjuvante (also vor der Operation stattfindende) oder perioperative (vor und nach der OP) Chemotherapie notwendig. Die Leitlinie empfiehlt daher ab einer Infiltration der Tunica muscularis (3. Schicht, T3) einen multimodalen Therapieansatz, das heißt die Kombination verschiedener Therapieoptionen (z.B. Chemotherapie und/ oder Radiochemotherapie mit kombinierter operativer Therapie) (71). Die Ziele der präoperativen Therapie umfassen dabei die Verbesserung der chirurgischen Resektabilität und die Verkleinerung des Tumors („Down-Sizing“). Prinzipiell stehen dafür folgende Möglichkeiten zur Verfügung:

• Perioperative Chemotherapie: (Gabe von Chemotherapie vor und nach der Operation)
  Das Standardvorgehen bei perioperativer Chemotherapie ist das FLOT-Schema mit einer Kombination aus den 3 Chemotherapeutika Docetaxel, Oxaliplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) (72). Nach abgeschlossener präoperativer Chemotherapie müssen vor der erneuten OP-Planung Fernmetastasen ausgeschlossen und der Lokalbefund neu (in aller Regel mittels CT) bewertet werden (73).
  
  Abb. 24: Darstellung des Prinzips der perioperativen Chemotherapie
  Bildquelle (links): krankenhaus-medizinische-therapie-behandlung-cliparts-39589122.jpg (1300×1390) (dreamstime.com)
  Bildquelle (Mitte): https://t4.ftcdn.net/jpg/01/53/20/51/360_F_153205169_OZpPgVOzmJQJvw4D3cnx7DJyWFA36pEL.jpg
  Bildquelle (rechts): krankenhaus-medizinische-therapie-behandlung-cliparts-39589122.jpg (1300×1390) (dreamstime.com)
• Präoperative Radiochemotherapie: (Kombination von Bestrahlung und Chemotherapie vor der Operation)
  Eine neoadjuvante (präoperative) Radiochemotherapie steigert die Wahrscheinlichkeit, in der nachfolgenden Operation eine R0-Resektion zu erfolgen, verringert die Anzahl von Rezidiven und kann die Überlebenswahrscheinlichkeit steigern (75). Beim Barrett-Karzinom stellt diese Therapieform eine Alternative zur perioperativen Chemotherapie dar. Als Möglichkeiten für die neoadjuvante Radiochemotherapie haben sich 2 Protokolle durchgesetzt:
  • CROSS-Protokoll:
    (Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer followed by Surgery Study Group) Kombination von Chemotherapie mit Carboplatin und Taxol Cisplatin und einer Bestrahlung mit 41,4 Gy in konventioneller Fraktionierung (1,8 bis 2 Gy pro Sitzung)
  • RACE-Protokoll: (Neoadjuvante Radiochemotherapie versus Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs) Kombination von Chemotherapie mit 5-Flourouracil und Oxaliplatin und einer Bestrahlung mit 45 Gy in konventioneller Fraktionierung (1,8 bis 2 Gy pro Sitzung)
    
    Abb. 25: Darstellung des Prinzips der neoadjuvanten Radiochemotherapie
    Bildquelle (links): https://media.istockphoto.com/vectors/body-scan-icon-vector-id858780510?s=
    Bildquelle (Mitte): krankenhaus-medizinische-therapie-behandlung-cliparts-39589122.jpg (1300×1390) (dreamstime.com)
    Bildquelle (rechts): https://t4.ftcdn.net/jpg/01/53/20/51/360_F_153205169_OZpPgVOzmJQJvw4D3cnx7DJyWFA36pEL.jpg
    
    Auch bei diesem Therapieschema müssen vor der OP-Planung Fernmetastasen ausgeschlossen und der Lokalbefund neu bewertet werden (sogenanntes Re-Staging mittels CT). Nach abgeschlossener neoadjuvanter Chemo- oder Radiochemotherapie werden die Befunde des Re-Stagings vor OP-Indikation nochmals im multidisziplinären Tumorboard besprochen. Während der Phase der neoadjuvanten Therapie, die in aller Regel ca. 2-3 Monate dauert (von Erstdiagnose über Staging und Re-Staging zur OP) hat es sich als ratsam erwiesen, die Zeit zu nutzen, um die körperliche Fitness sowie die funktionellen Reserven und den Ernährungsstatus zu verbessern (sogenannte Rehabilitation). In unserer Klinik beispielsweise stehen hierzu speziell geschulte Sport- und Ernährungstherapeuten zur Verfügung.
• adjuvante Radiochemotherapie (selten!): (Kombination von Bestrahlung und Chemotherapie nach einer Operation) Sehr selten besteht die Indikation zur adjuvanten (postoperativen) Radiochemotherapie. Bei Vorliegen einer R1-Resektion (einer unvollständigen Entfernung des Tumors) legen retrospektive (rückblickende) Studien nahe, dass eine postoperative Radiochemotherapie eine Verbesserung des Überlebens bewirken kann (75). Dabei umfasst das Bestrahlungsfeld den (potenzielle) residuelle Tumorformationen (sollte technisch keine Nachresektion möglich sein, z.B. bei sehr hochwachsenden Tumoren), meistens den Bereich der Anastomose (Verbindungsstelle zwischen Speiseröhre und hochgezogenem Schlauchmagen, technische Details: s.u.) und die möglicherweise noch tumorinfiltrierten Lymphknotenstationen. Wichtig ist es uns, an dieser Stelle hervorzuheben, dass immer zunächst eine chirurgische Nachresektion vorhandenen Tumors erzielt werden sollte und die postoperative Radiochemotherapie nur dann zum Einsatz kommt, wenn diese nicht möglich oder zu risikoreich für den Patienten ist.
  
  Abb. 26: Darstellung des Prinzips der adjuvanten Radiochemotherapie.
  Bildquelle (links): https://t4.ftcdn.net/jpg/01/53/20/51/360_F_153205169_OZpPgVOzmJQJvw4D3cnx7DJyWFA36pEL.jpg
  Bildquelle (Mitte): https://media.istockphoto.com/vectors/body-scan-icon-vector-id858780510?s=612x612
  Bildquelle (rechts): krankenhaus-medizinische-therapie-behandlung-cliparts-39589122.jpg (1300×1390) (dreamstime.com)

Auch hier steht vor der Therapie zunächst immer die Diskussion aller Befunde durch die Experten im multidisziplinären Tumorboard. Auch einzelne Metastasen können heutzutage durch moderne OP-Methoden technisch sicher und kurativ entfernt werden. Da es sich in diesem fortgeschrittenen Tumorstadium aber häufig bereits um eine Systemerkrankung handelt, spielt die Chirurgie eine eher untergeordnete Rolle und muss im Einzelfall gut abgewogen werden. Im Rahmen therapeutischer Maßnahmen zielt eine System-Therapie primär darauf ab, eine Symptomlinderung und eine Verbesserung der Lebensqualität des Patienten zu erreichen. Häufig kann das Tumorzellwachstum auch „eingedämmt“ werden und es erfolgt ein Stillstand der Zellvermehrung durch spezifische Medikamente. Leider aber ist eine Heilung in dieser Situation der Metastasierung nicht möglich und die Therapiekonzepte sind palliativ. Folgende Möglichkeiten stehen im Rahmen dieser zur Verfügung:

• Palliative Chemotherapie:
  Im metastasierten Stadium soll Patienten in gutem Allgemeinzustand eine Chemotherapie angeboten werden, da zahlreiche Studien eine Verlängerung der Überlebenszeit und eine Verbesserung der Lebensqualität gezeigt haben (76). Tumoransprechen, Toxizität, Komorbidität und Patientenwunsch sind die Kriterien, die über die Art und Dauer der Therapie entscheiden (77). In den meisten Fällen kommen kombinierte Wirkstoffe zur Anwendung. Unsere Onkologen haben die Möglichkeit, zielgerichtete (z.B. auf die Oberflächenmarker der Tumorzellen speziell „andockende“) Medikamente einzusetzen.
• Palliative Radiotherapie (Bestrahlung):
  Ziel ist es, die Symptome lokaler Tumorkomplikationen zu lindern. Dazu gehören beispielweise Stenosen (Verschluss/Verkleinerung des Durchmessers der Speiseröhre durch endoluminales Tumorwachstum), Blutungen und/oder Schmerzen. Im Vergleich zu endoskopischen oder chirurgischen Eingriffen tritt die Wirkung deutlich später ein, weist aber möglicherweise einen lang anhaltenden Effekt auf (78).
• Palliative endoskopische Therapieoptionen:
  Sollte durch das Barrett-Karzinom eine Passagestörung im Bereich der Speiseröhre entstehen, kann im Stadium der metastasierten, nicht mehr heilbaren Erkrankung mit Hilfe endoskopischer Techniken ein Stent eingebracht werden, um den Weg für die Nahrungspassage wieder herzustellen. Alternativ können durch die Endoskopiker perkutane Ernährungssonden (z.B. in den Magen oder Dünndarm) mit minimal-invasiver Technik installiert werden. Diese können für die langfristige Sicherstellung der Nahrungszufuhr unter Umgehung der oralen Kostaufnahme genutzt werden, sollte diese nicht mehr möglich sein.

Im Vordergrund der Nachsorge sollen regelmäßige klinische Kontrollen und die Behandlung Therapie-bedingter Beschwerden stehen (79). Je nach individuellem Risikoprofil der Patienten werden regelmäßige endoskopische und bildgebende Untersuchungen durch den Hausarzt oder Onkologen erwogen und abgestimmt (80). In diesem Rahmen sollen symptom-orientierte Untersuchungen zur Anwendung kommen. In vergangenen und laufenden Studien hat sich das Schema aus der folgenden Tabelle für die strukturierte Verlaufskontrolle und Nachsorge bei kurativer Therapie etabliert (x):

Abb. 27: Übersicht über die Zeitpunkte und den Inhalt der Nachsorgeuntersuchungen nach erfolgter Therapie beim Barrett-Karzinom.
Quelle der Tabelle: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/oesophaguskarzinom/@guideline/html/index.html#ID0EVIAG

1 Mohy-Ud-Din N, Krill TS, Shah AR, Chatila AT, Singh S, Bilal M, Parupudi S. Barrett's esophagus: What do we need to know? Dis Mon. 2020 Jan;66(1):100850. doi: 10.1016/j.disamonth.2019.02.003. Epub 2019 Feb 23. PMID: 30808502.
2 Mohy-Ud-Din N, Krill TS, Shah AR, Chatila AT, Singh S, Bilal M, Parupudi S. Barrett's esophagus: What do we need to know? Dis Mon. 2020 Jan;66(1):100850. doi: 10.1016/j.disamonth.2019.02.003. Epub 2019 Feb 23. PMID: 30808502.
3 Mohy-Ud-Din N, Krill TS, Shah AR, Chatila AT, Singh S, Bilal M, Parupudi S. Barrett's esophagus: What do we need to know? Dis Mon. 2020 Jan;66(1):100850. doi: 10.1016/j.disamonth.2019.02.003. Epub 2019 Feb 23. PMID: 30808502.
4 Naini BV, Souza RF, Odze RD. Barrett's Esophagus: A Comprehensive and Contemporary Review for Pathologists. Am J Surg Pathol. 2016 May;40(5):e45-66. doi: 10.1097/PAS.0000000000000598. PMID: 26813745; PMCID: PMC4833583.
5 https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/krebsarten/weitere-krebsarten/speiseroehrenkrebs/definition-und-haeufigkeit.html
6 https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/krebsarten/weitere-krebsarten/speiseroehrenkrebs/definition-und-haeufigkeit.html
7 https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/krebsarten/weitere-krebsarten/speiseroehrenkrebs/definition-und-haeufigkeit.html
8 https://www.aerzteblatt.de/archiv/168936/Epidemiologie-Diagnostik-und-Therapie-des-Barrett-Karzinoms
9 Russo A, Bronte G, Cabibi D, Bazan V, Cicero G, Bertani A, Rizzo S, Fiorentino E. The molecular changes driving the carcinogenesis in Barrett's esophagus: which came first, the chicken or the egg? Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Jun;86(3):278-89. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.12.001. Epub 2013 Jan 4. PMID: 23290822.
10 https://www.aerzteblatt.de/archiv/168936/Epidemiologie-Diagnostik-und-Therapie-des-Barrett-Karzinoms
11 Russo A, Bronte G, Cabibi D, Bazan V, Cicero G, Bertani A, Rizzo S, Fiorentino E. The molecular changes driving the carcinogenesis in Barrett's esophagus: which came first, the chicken or the egg? Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Jun;86(3):278-89. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.12.001. Epub 2013 Jan 4. PMID: 23290822.
12 Kuipers EJ, Spaander MC. Natural History of Barrett's Esophagus. Dig Dis Sci. 2018 Aug;63(8):1997-2004. doi: 10.1007/s10620-018-5161-x. PMID: 29905908; PMCID: PMC6113676.
13 Chang P, Friedenberg F. Obesity and GERD. Gastroenterol Clin North Am. 2014 Mar;43(1):161-73. doi: 10.1016/j.gtc.2013.11.009. Epub 2013 Dec 27. PMID: 24503366; PMCID: PMC3920303.
14 https://www.aerzteblatt.de/archiv/168936/Epidemiologie-Diagnostik-und-Therapie-des-Barrett-Karzinoms
15 van Blankenstein M, Looman CW, Johnston BJ, Caygill CP. Age and sex distribution of the prevalence of Barrett's esophagus found in a primary referral endoscopy center. Am J Gastroenterol. 2005 Mar;100(3):568-76. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.40187.x. PMID: 15743353.
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